Doug (Jack Black) e Griff (Paul Rudd) são melhores amigos desde a infância e sempre sonharam em refazer seu filme favorito de todos os tempos: o "clássico" cinematográfico Anaconda. Quando uma crise de meia-idade os impulsiona a finalmente realizar esse sonho, eles vão até o coração da Amazônia para começar as filmagens. Mas as coisas ficam sérias quando uma anaconda gigante de verdade aparece, transformando o caótico e cômico set de filmagem em uma situação mortal. O filme que eles estão morrendo de vontade de fazer? Pode acabar matando os dois...